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Los inhibidores de PARP son prometedores en el tratamiento del cáncer de ovario

Escrito por

Marilyn Huang

Marilyn Huang, M.D.
Ginecóloga oncóloga
Sylvester Comprehensive Cancer Institute

 

Cada año, se diagnostican aproximadamente 23,000 casos de cáncer epitelial de ovario (epithelial ovarian cancer, EOC), que incluye el cáncer de las trompas de Falopio y el carcinoma peritoneal primario.

Estos son responsables de aproximadamente 14,000 muertes, lo que los convierte en la quinta causa principal de muerte por cáncer entre las mujeres.

Durante los últimos 5 años, el tratamiento del EOC ha estado cambiando rápidamente.

El tratamiento estándar de primera línea para el EOC consiste en una combinación de quimioterapia con un derivado del platino y cirugía citorreductora. Si bien este enfoque logra la remisión clínica, en el 70 % de las pacientes el cáncer vuelve a aparecer dentro de los primeros dos años, momento en el cual la cura ya no es posible.

Las características distintivas moleculares únicas entre los diferentes tipos de EOC han sido un descubrimiento particularmente importante. Al identificar mutaciones hereditarias en la línea germinal del gen BRCA y reconocer la deficiencia de la recombinación homóloga (Homologous Recombination Deficiency, HRD), tenemos nuevos tratamientos y oportunidades para la prevención. La recombinación homóloga es fundamental para la reparación del ADN bicatenario y en aproximadamente el 30 % de los pacientes con EOC seroso de alto grado, se pierde.

¿Qué hacen los inhibidores de PARP?

La poli (ADP-ribosa) polimerasa, o PARP, es una proteína que ayuda a las células dañadas a repararse.

Los inhibidores de PARP bloquean la PARP en el ADN de manera tal que los tumores con HRD (pacientes con mutaciones del gen BRCA en la línea germinal) no puedan repararse y se destruyan. Sobre la base de este concepto, se exploraron los inhibidores de PARP en el cáncer de ovario recurrente.

Los inhibidores de PARP son otra herramienta para combatir el cáncer de ovario recurrente y pueden aumentar los índices de supervivencia por meses. Sin embargo, el cáncer de ovario sigue siendo una enfermedad terminal.

Por lo tanto, se pusieron en práctica estrategias para incorporar nuevos tratamientos destinados a prolongar la supervivencia libre de progresión, que es el tiempo que transcurre desde la finalización del tratamiento hasta la recurrencia de la enfermedad y, por ende, la supervivencia general.

Los ensayos clínicos son fundamentales para avanzar con el conocimiento científico a fin de crear nuevos tratamientos en nuestra búsqueda de curar el cáncer.

El olaparib es un inhibidor de PARP que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) en 2014. En el tratamiento de primera línea del EOC, un estudio evaluó la eficacia del tratamiento de mantenimiento con olaparib en mujeres portadoras de la mutación del gen BRCA en la línea germinal después de una respuesta clínica completa o parcial a la quimioterapia con un derivado del platino. Los resultados de este estudio, publicado a fines de 2018, cambiaron para siempre el tratamiento de referencia para el EOC. El uso de olaparib como tratamiento de mantenimiento dio lugar a un riesgo 70 % menor de progresión de la enfermedad o de muerte en comparación con el placebo.

El olaparib nos ha permitido dar un gran paso para poder curar a más mujeres diagnosticadas de EOC.

Posteriormente, se completaron tres ensayos (PRIMA, VELIA y PAOLA-1) en mujeres con diagnóstico reciente. El objetivo era determinar si las mujeres que no tenían una mutación de BRCA ni HRD también se beneficiarían del tratamiento con inhibidores de PARP.

En el estudio PRIMA, participaron mujeres consideradas de alto riesgo de recaída, o con enfermedad en estadio IV, o que habían recibido quimioterapia neoadyuvante, o que presentaron enfermedad residual después de una cirugía citorreductora primaria que permitió obtener una respuesta completa o parcial con quimioterapia con un derivado de platino. Todas ellas fueron asignadas aleatoriamente a grupos de niraparib o placebo. Aunque no es un factor de inclusión, el estudio evalúa el estado de la recombinación homóloga en muestras de tumores de las pacientes. Este estudio informó resultados en 2019, los cuales demostraron beneficios en todos los grupos de mujeres. Específicamente: las mujeres con mutaciones del gen BRCA obtuvieron el mayor beneficio, con una reducción en el índice de muerte o progresión de la enfermedad de un 60 %; en las mujeres con HRD en el tejido, el porcentaje fue del 50 %; en las mujeres sin BRCA ni HRD en el ADN de la línea germinal o en el tejido, alcanzó el 32 %. Gracias a este estudio, el niraparib fue aprobado por la FDA para su uso en el entorno de mantenimiento de primera línea.

En Sylvester Comprehensive Cancer Center, tuvimos la suerte de ofrecer los ensayos PRIMA y VELIA a mujeres del sur de Florida. Debido a estos ensayos, el niraparib fue aprobado para el tratamiento de mantenimiento de primera línea en mujeres con una respuesta parcial o completa a la quimioterapia con un derivado del platino.

Estoy encantado de tener pacientes en ambos ensayos que permanecen sin cáncer.

Si bien los inhibidores de PARP han cambiado drásticamente el panorama de la EOC, la selección de pacientes sigue siendo un desafío. No todas las pacientes se benefician de este tratamiento, y la respuesta no es definitiva (debido a la farmacorresistencia).

Habrá más investigaciones, eso está garantizado. Necesitamos comprender mejor el panorama de los mecanismos de respuesta de los inhibidores de PARP e identificar nuevas estrategias para enriquecer el alcance de estos inhibidores a través de combinaciones innovadoras. Además de los inhibidores de PARP, se están investigando en varias etapas de ensayos clínicos combinaciones con tratamiento antiangiogénico (medicamentos que impiden que los tumores desarrollen sus propios vasos sanguíneos), inmunoncología (inhibidores del punto de control), inhibidores de la respuesta al daño en el ADN y modificadores epigenéticos o de la cromatina.

En Sylvester, ofrecemos varios ensayos clínicos sobre el cáncer de ovario, incluido un ensayo que combina un inhibidor del punto de control (inmunoterapia) con la quimioterapia estándar. Este estudio tiene como objetivo evaluar la respuesta patológica con la terapia combinada.

He dedicado mi carrera a identificar nuevos agentes y nuevas combinaciones de tratamientos.

Además de estos ensayos, la obtención y el almacenamiento de muestras nos permitirán comprender mejor los marcadores en pacientes que responden al tratamiento y en pacientes que no, que pueden servir como biomarcadores para predecir la respuesta. Existen otros ensayos destinados a mujeres con EOC recurrente que exploran diferentes tratamientos combinados.


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